备孕/孕早期妇女如何安全地补充叶酸？

最近，我接到好几位朋友的咨询问题都是和怀孕和补充叶酸有关，比如：

“我准备怀孕，有没有推荐的叶酸？”

“怀孕的时候吃叶酸，到底是吃普通叶酸好，还是吃复合维生素好？”

“我怀孕之前查过叶酸，医生说叶酸水平低，现在怀孕之后，要不要多吃点叶酸？”

“我姐姐生过先天性脑积水的孩子，医生说如果再怀孕要吃大剂量叶酸，我准备怀孕，有什么注意事项吗？”……

下面，咱们就早孕期间补充叶酸的问题聊一聊。

◆ 先从叶酸说起    

叶酸参与氨基酸和核酸的代谢，对细胞增殖、组织分化和机体生长发育均具有重要作用。叶酸在人体内不能合成，仅能从食物中摄取，孕期母体生理性变化和胎儿生长发育等导致对叶酸的需要量增加。绿叶蔬菜、豆制品、动物肝脏、瘦肉、蛋类等是叶酸的良好食物来源。富含叶酸的食物包括藜麦、干大豆或杂豆、腐竹、菠菜、茴香、苋菜、动物肝脏、瘦肉、鸭蛋等。

虽然天然食物中的叶酸相对安全，但由于其结构不稳定（食物加工过程中容易被破坏）、生物利用率较低，且其在体内的吸收利用受药物、酒精、其他营养素缺乏等诸多因素影响，即使对于一般人群，叶酸摄入量也较难满足推荐摄入量；尤其对于叶酸缺乏高危人群，比如中国北方地区、贫困农村、冬/春季、孕妇/乳母、长期服用拮抗叶酸代谢药物、大量饮酒、某些疾病、叶酸代谢基因变异等特征人群，应进一步采用叶酸补充或强化食物等措施，以改善叶酸缺乏/不足状况。

一般人群叶酸补充的有效且安全剂量为0.4~1.0mg/d，需注意的是，长期大剂量（>1mg/d）补充叶酸（包括叶酸强化食物）有可能产生健康风险，如增加某些癌症（如结直肠癌、前列腺癌）风险、掩盖维生素B12缺乏的早期表现、加重神经系统退行性病变、与其他药物相互干扰、影响锌吸收、降低叶酸吸收率、降低免疫力等。

所以，平衡膳食、合理使用叶酸补充剂和强化食物是改善叶酸营养状况的有效措施，即使选择叶酸补充剂或强化食物，也应建立在平衡膳食的基础上。叶酸在体内的代谢受多因素影响，在制订叶酸补充方案时需考虑遗传、生理状态、疾病、用药、生活方式、其他相关营养素状况等，做到个性化补充，并避免过量补充带来的健康风险。

◆ 备孕、孕早期妇女如何安全合理补充叶酸？    

对于一般人群，专家们推荐：

（1）无高危因素的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸0.4 mg/d或0.8 mg/d，直至妊娠满3个月。

（2）个性化增补：存在以下情况的妇女，可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间：①居住在北方地区，尤其北方农村地区；②新鲜蔬菜和水果食用量小；③血液叶酸水平低；④备孕时间短。

（3）建议备孕和孕早期妇女多食用富含叶酸的食物如绿叶蔬菜和新鲜水果，养成健康的生活方式，保持合理体重，从而降低胎儿NTDs（神经管缺陷）的发生风险。

◆ 受孕期叶酸缺乏显著增加NTDs发生风险    

NTDs是指胚胎发育过程中因神经管闭合失败而导致的中枢神经系统出生缺陷，胎儿发病率为1‰~1%，其形成机制非常复杂，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。

母体叶酸水平不足可能引起胎儿神经管闭合障碍，导致NTDs。孕前和孕期补充叶酸可显著降低NTDs发生风险。一项在德国育龄女性中开展的随机对照试验发现，每日服用叶酸0.8mg，在4~8周内可达到预防NTDs水平，而每日服用0.4mg则无法在同样时间内达到该水平。

我国北方农村地区妇女血液叶酸水平较低，一项随机对照试验结果显示，我国北方农村地区育龄妇女服用叶酸0.4mg/d，至少需要3个月，红细胞叶酸水平才能达到预防NTDs的水平。此外，提高膳食叶酸摄入量，也可使胎儿NTDs发生风险降低30%~60%。

孕期叶酸缺乏还增加流产、早产、死胎、巨幼细胞贫血、子痫前期等疾病发生风险，而补充叶酸可降低流产等风险。另一方面，叶酸使用过量存在增加妊娠期高血压的潜在风险。孕早期至孕中期大剂量（≥0.8mg/d）补充叶酸会增加罹患妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的风险。母体叶酸水平还可能与子代孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder,ASD）的发生风险相关。母体叶酸水平与产后抑郁相关，但目前结论并不一致。所以，备孕和孕早期叶酸营养状况对母儿健康结局至关重要。

对于特殊人群，专家们推荐方案：

（1）NTDs生育史妇女建议从可能妊娠或孕前至少1个月开始，增补叶酸4mg/d，直至妊娠满3个月；因国内剂型原因，可增补叶酸5mg/d。

（2）夫妻一方患NTDs，或男方既往有NTDs生育史，建议备孕妇女从可能妊娠或孕前至少1个月开始，增补叶酸4mg/d，直至妊娠满3个月；因国内剂型原因，可增补叶酸5mg/d。

（3）患先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二级直系亲属中有NTDs生育史的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少３个月开始，增补叶酸0.8~1.0 mg/d，直至妊娠满3个月。

（4）患糖尿病、肥胖、癫痫、胃肠道吸收不良性疾病，或正在服用增加胎儿NTDs发生风险药物的妇女，如卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、苯巴比妥、二甲双胍、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、考来烯胺等，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸0.8~1.0mg/d，直至妊娠满3个月。

（5）高Hcy血症妇女，建议增补叶酸至少5mg/d，且在血清Hcy水平降至正常后再受孕，并持续增补叶酸5mg/d，直至妊娠满3个月。

（6）MTHFR 677位点TT基因型妇女，可根据个体情况酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间。

特殊人群在备孕和孕早期对叶酸的需求量不同于一般孕妇。叶酸代谢通路关键酶如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的基因突变影响叶酸的吸收和代谢。MTHFR 677位点TT纯合突变与高Hcy血症有关，增加NTDs及其他不良妊娠结局的发生风险，针对多项临床试验的荟萃分析结果显示每日增补0.5~5.0mg叶酸可使血Hcy水平降低约25%。研究表明，孕早期服用某些抗惊厥药、降糖药、抗菌药、利尿药、调血脂药等均能增加胎儿NTDs的发生风险，抗癫痫药如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等均可降低血清叶酸水平。

癫痫妇女孕前补充叶酸可降低其后代发生孤独症的风险，孕前肥胖和孕前糖尿病增补叶 酸 可 降 低 胎 儿 NTDs 的 发 生风险，孕前和孕期的药物和毒物暴露也增加子代罹患ASD的风险，而补充叶酸可降低相关风险。

孕期每日摄入0.8mg叶酸且同时有室内农药暴露史的孕妇，其子代出生后患ASD的风险是无农药暴露史孕妇的1.7倍，而叶酸摄入量不足0.8mg/d的孕妇，其子代患ASD的风险增加了2.5倍。所以，特殊人群的备孕和孕早期需根据具体情况进行个性化叶酸补充。